레미케이드(infliximab), 크론병,류마티스관절염약

레미케이드(인플릭시맙)는 면역체계에 이상이 생겨 발생하는 과도하고 지속적인 염증성 질환의 치료에
사용되는 약물입니다.  염증물질은 면역에 중요한 역할을 하지만 과도하게 생성될 경우
만성염증성 질환의 원인이 되는데 인플릭시맙은 염증물질 중  종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)를
저해하여 항염증 및 면역억제 효과를 나타냅니다.
 
적절한 정도의 염증은 외부에서 유입된 물질로부터 신체를 방어하는 정상적인 면역반응입니다.
그러나 여러 원인으로 면역체계의 균형이 깨지면 외부물질이 아닌 자기를 공격하게 되고 염증이
과도하고 만성적으로 지속되면서 자가면역질환이 발생합니다.
과도한 염증이 소화기계에 발생할 경우 크론병, 혹은 궤양성 대장염으로,
관절에 발생할 경우 류머티즘관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염,
피부에 발생할 경우 건선 등으로 나타납니다.

인플릭시맙은 TNF-alpha 에만 특이적으로 결합하도록 유전자 재조합기술을 이용하여 만들어진
항체치료제(단클론항체, monoclonal antibody) 로서 화학적 합성의약품이 아닌
생물에서 유래한 바이오의약품입니다.
레미케이드, 램시마, 레마로체가 있으며 모두 주사제로 사용됩니다.
 

 
단클론 항체(monoclonal antibody)는 신체의 독특한 단백질에 결합하도록 설계됩니다.
인플릭시맙은 tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha) 억제제계열 약물로 TNF-alpha가 수용체에
결합하는 것을 방지할 뿐아니라 막관통 단백질과 가용성 형태의 단백질에 결합하여
TNF-alpha 활성을 억제합니다.
TNF-alpha의 생물학적 활성에는 인터루킨 1,6(IL1, IL6)의 생성을 감소시켜 백혈구 이동을 제한하고
백혈구 및 내피 세포에 의한 접착분자 발현을 감소시키는 작용이 있습니다.
TNF-alpha는 감염에 대한 신체면역반응의 일부로 세포에서 만들어지는 중요한 단백질로
만성 염증성질환과 관련된 주요 사이토카인입니다
염증성 질환의 경우 TNF-alpha의 과잉 생성으로 뼈, 연골 및 기타 조직을 손상시키는
염증을 유발할 수 있습니다.
infliximab은  면역체계를 억제하는 TNF-alpha 의 작용을 억제하여 염증 및 관련증상을 감소시킵니다.

레미케이드(infliximab)는 여러 자가 면역질환을 치료하는데 사용됩니다.
여기에는 크론병,궤양성 대장염, 류머티즘 관절염, 강직성 척추염, 건선, 베체트 병이 포함됩니다.
각 질환에 다른 약이 효과가 없거나 쓸 수 없는 상황에서 2차 치료약물로 사용됩니다.
인플릭시맙은 부신피질호르몬이나 면역억제제등을 병용투여하며 일반적으로 첫 투여 후 2주째와 6주째에
투여하고  매 8주마다 정맥주사하며 일반적으로 5mg/kg, 관절염에는 3mg/kg를 투여합니다.
크론병 및 궤양성 대장염은 6세 미만 환자에는 연구된 바가 없고
그 외질환에는 17세 이하에 권장되지 않습니다.

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류머티즘관절염에서의 인플릭시맙

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인플릭시맙은 또한 호산구와 호중구의 생물학적 활성을 제한할 뿐 아니라
연골세포와 윤활막 세포에서 생성되는 분해효소의 생성을 감소시킵니다. 
관절염에서 윤활막염과 관절손상을 감소시키고 침식된 관절의 치유를 촉진합니다.
류머티즘관절염은 만성자가면역질환으로 상당한 통증, 관절기형 및 기능 장애를 유발합니다.
주로 손과 발로 시작해서 큰 관절로 진행하는데 관절활막의 염증을 시작으로 관절과 뼈를
손상시켜 변형을 유발하고 치료하지 않을 경우 관절이 파괴될 수 있습니다.
심장, 폐, 눈, 혈관 등 관절 외 장기에도 영향을 미칠 수 있으며 수명을 단축할 수도 있습니다.
 
다양한 단백질 표적을 겨냥한 치료제들이 사용 중인데 사이토카인, 케모카인표적약뿐만 아니라
JAK(Janus kinase, 시토카인, 호르몬 등의 수용체 신호 전달에 관여하는 비수용체 티로신 인산화효소) 등과
같은 중요한 단백질들의 염증성 세포경로를 억제하는 약이 있습니다.(JAK억제제)
류머티관절염의 표적물질은 사이토카인 cytokine, 케모카인(chemokine), 그 외 단백질소분자로 나눌 수 있습니다.
사이토카인은 호르몬 유사단백질로 면역세포들이 서로 소통할 수 있도록 하는 수용성화학물질입니다.
사이토카인은 류마티스관절염 진행과정에 직접적으로 관련되며 항원에 대한 반응에 따라
전 염증성 또는 항염증성으로 분류됩니다.
전염증성에 TNF-alpha, 인터루킨(IL) 1,6등이 포함되며 환자의 활막, 활막약, 혈청, 말초혈액에서 증가되어 있습니다.
국내 승인된  TNF-alpha 억제제로 infliximab, etanercept, adalimumab, 등이 있으며
IL6억제제로 tocilizumab이 있습니다
 

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크론병 (Chrohn's disease)에서의 인플릭시맙

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전 염증성(pro-inflammatory) 사이토카인(cytokine)인 종양괴사인자알파(TNF-alpha)는 점막 염증에서
중심적인 역할을 하며 크론병과 궤양성 대장염 모두에서 염증반응의 핵심매개체입니다.
장의 자극과 부종,염증을 줄이는데 도움이 되며 단독 또는 다른 약물과 같이 사용합니다.
정맥주입방식으로 보통 8주에 한 번 투여합니다. 증상이 호전되는데 최대 8주가 걸릴 수 있습니다.
 

 
 
인플릭시맙은 주입하는 동안 또는 24시간 내 일부 환자에서 발열, 흉통, 심장 두근거림, 발한, 메스꺼움,
홍조, 가려움, 호흡곤란을 경험할 수 있습니다.
주입속도를 늦추거나 에세트아미노펜, 항히스타민제, 스테로이드, 에피네프린을 투여 시 사라집니다.
주입 후 24시간에서 2주 사이에 근육통, 관절통, 가려움 중, 발진, 발열, 피로 등이 있을 수 있습니다.
 
부작용으로 감염, 두통, 어지러움, 얼굴 달아오름, 구역, 설사, 복통, 소화불량, 발진, 가려움, 피부건조 등이
있으며 드물게 혈액세포수 감소증, 알레르기 증상, 우울증, 신경과민, 심부전악화, 근육통 등이 있을 수 있습니다.
 
항 TNF요법의 사용시 일반적으로 약물의 면역억제활성의 결과로 다양한 부작용이 있을 수 있습니다.
TNF는 결핵에 대한 면역반응에서 중요한 사이토카인이므로 잠복성 결핵감염을 재활성화시킬 수 있습니다.
치료 시작 전후 및 치료기간 중에 결핵을 포함한 다른 모든 감염에 주의가 필요하며
지속적인 기침, 체중감소, 미열 등의 결핵 관련증상이 나타나면 즉시 의사에 알려야 합니다
또 B형 간염위험증가, 황달, 간손상, 심부전 발생 및 악화가 있을 수 있습니다.
투여 전 결핵 및 B형 간염검사, 복용하는 동안 혈구, 간, 신장, 염증지표를 모니터링해야 합니다.
 
면역억제제 사용 시는 임상적 감염이 발생할 수 있어
생백신(MMR, 광견병, 대상포진백신) 접종을 피해야 합니다

국내 셀트리온 제약에서 기존 정맥주사형태 외에 피하주사 제형 램시마 SC를 개발하여
환자가 자가주사할 수 있게 되었는데  2019년에 유럽의약품청(EMA)의 판매 승인을 받았고
올해 말 미국 FDA의 시판 허가를 기다리고 있습니다.